La reciente decisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de negar la aprobación de un nuevo tratamiento contra el cáncer de piel cayó como un martillo sobre los médicos que tratan el melanoma y los pacientes que vieron que el fármaco había prolongado la vida de un tercio de los participantes en un ensayo clínico.
«Fue una noticia devastadora», dijo Trisha Wise-Draper, dermatóloga de la Universidad de Cincinnati que inscribió pacientes en el ensayo.
«Esto es vida o muerte para unos 2.000 pacientes», añadió Eric Whitman, director médico del servicio de oncología del Atlantic Health System. Un editorial del Wall Street Journal atacó el fallo, señalando que «tendrá un efecto paralizador sobre el desarrollo de fármacos».
A pesar del beneficio para algunos pacientes, los oncólogos y analistas de la industria farmacéutica dicen que había preocupaciones legítimas sobre el tratamiento, llamado RP1, que pueden haber llevado a la FDA a rechazarlo en cualquier caso. Señalaron que la compañía había ignorado las repetidas sugerencias de la FDA de cambiar el diseño del ensayo utilizado para buscar la aprobación del medicamento.
La decisión de la FDA habría llamado la atención antes de que la actual administración asumiera el poder. Pero Marty Makary, quien asumió el cargo de comisionado hace 13 meses, alteró la cultura de la agencia y dañó la confianza que había construido durante décadas mientras regulaba el 20% del gasto de los consumidores estadounidenses, dijo Steven Grossman, consultor regulatorio y ex funcionario del Departamento de Salud y Servicios Humanos.
«La gente tiene que especular sobre los estándares y procesos mediante los cuales la agencia toma decisiones», dijo. «Y esa incertidumbre es mala para todos: pacientes, patrocinadores e inversores».
Bajo Makary, ¿quién? renunció esta semana – altos funcionarios han suprimido o impulsado algunas aprobaciones y políticas de medicamentos a instancias del presidente Trump o del secretario del HHS, Robert F. Kennedy Jr., ignorando los consejos de los profesionales de la agencia. Al defender sus acciones, Makary a menudo evitó el lenguaje tradicionalmente mesurado de la agencia sobre sus decisiones.
Eric Harkleroad/KFF Noticias de salud
En respuesta a las críticas por rechazar el tratamiento para el melanoma, por ejemplo, Makary acusó a su fabricante, Replimune, de «corrupción», diciendo que estaba «participando en un giro corporativo» para hacer quedar mal a la FDA.
«No trabajo para Replimune. Trabajo para el pueblo estadounidense», dijo Makary en una entrevista del 5 de mayo en CNBC. Kennedy lo respaldó durante una audiencia presupuestaria en el Congreso en la que Kennedy afirmó erróneamente que los pacientes del ensayo clínico de Replimune también habían recibido quimioterapia.
Makary no respondió a las solicitudes de comentarios.
«Todas las normas han sido descartadas, por lo que no sabemos qué es lo que subyace a una decisión de la agencia», dijo Paul Kim, ex miembro del personal de la FDA y asistente en el Senado del senador Edward Kennedy, quien ahora es consultor de la industria farmacéutica en Boston. «Incluso cuando existen razones científicas y regulatorias legítimas por las que un medicamento no será aprobado, nos queda la duda de si se trata de motivos legítimos o simplemente de una jugada política».
Un medicamento contra el cáncer condenado al fracaso
Melanoma Es el quinto cáncer más comúnmente diagnosticado en los Estados Unidos, con alrededor de 112.000 casos nuevos cada año. La Sociedad Americana del Cáncer proyecta que alrededor de 8.500 personas morirán de melanoma este año en Estados Unidos. Si el tratamiento de Replimune, RP1, funcionara tan bien como lo hizo en el ensayo clínico, dijo Whitman, hasta 2.500 de esos pacientes podrían salvarse.
RP1 es un virus genéticamente diseñado para destruir las células tumorales y alertar al sistema inmunológico para que actúe contra ellas. Replimune buscó una aprobación acelerada (una especie de atajo que permite que un producto ingrese al mercado mientras se lleva a cabo un ensayo confirmatorio más amplio) presentando datos que mostraban que a un tercio de las 140 personas en el ensayo se les redujeron los tumores o desaparecieron. Pero la agencia había advertido a Replimune en julio que corría el riesgo de ser negado a menos que cambiara sus planes de desarrollo. En particular, la FDA señaló que el ensayo no tenía un brazo de control para comparar RP1 con un tratamiento aprobado para el melanoma. En cambio, a todos los pacientes se les administró RP1 junto con Opdivo, un tipo de inmunoterapia.
Los científicos de Replimune no entienden del todo cómo funciona el fármaco, pero las investigaciones indican que, además de destruir las células cancerosas, libera sustancias químicas que reactivan la capacidad de Opdivo para estimular el sistema inmunológico. La compañía argumentó que no sería ético administrar Opdivo solo como brazo de control, porque todos los pacientes que participaron en el ensayo ya habían dejado de mejorar mientras tomaban solo Opdivo u otros medicamentos de su clase.
«Tener un brazo de control no habría sido ético», afirmó Wise-Draper. Algunos de sus pacientes respondieron extremadamente bien a RP1 y ya no tienen evidencia de melanoma, dijo.
Replimune actualmente tiene un ensayo más amplio que incluye un brazo de control, pero «la pregunta más importante es si la compañía sobrevivirá», dijo Whitman. La aprobación acelerada por la FDA habría persuadido a los inversores a proporcionar suficiente efectivo para finalizar el ensayo más amplio, afirmó.
Replimune no respondió a repetidas solicitudes de comentarios. Pero la compañía dijo a los periodistas que despedirá a más de la mitad de su personal y cerrará algunas operaciones a raíz del fallo de la FDA.
RP1 no habría sido el primer fármaco contra el melanoma aprobado en base a un ensayo de un solo grupo. Keytruda, el medicamento contra el cáncer de Merck más vendido, fue aprobado para tratar el melanoma hace unos 12 años basándose en un diseño de prueba de este tipo. Pero en su declaración de desmentido, la FDA dijo que no estaba convencida de que los efectos positivos del régimen combinado se debieran todos a RP1 y no en parte a Opdivo.
Podría decirse que Replimune podría haber encontrado una manera ética de establecer un brazo de control para su tratamiento, dijo Kim. Por otro lado, la FDA podría haberles «dado un sí provisional» con una aprobación acelerada, afirmó. El objetivo del programa de aprobación acelerada de tres décadas es «arriesgarse», dijo Kim. La declaración de la agencia, que enfatiza la metodología de la compañía sobre el resultado, «es una recalibración de la confianza que pueden tener los patrocinadores con estudios similares», dijo.
Los últimos días de Vinay Prasad en la FDA
Gran parte de las críticas a la FDA durante el gobierno de Trump se han centrado en Vinay Prasad, quien fue despedido y luego recontratado el verano pasado y ocupó varios puestos de liderazgo en la agencia. Prasad, un oncólogo conocido por criticar las bases estadísticas de los estudios, intervino repetidamente en los procesos de aprobación de medicamentos y vacunas que normalmente deciden profesionales de menor rango de la FDA.
Prasad, que no respondió a las solicitudes de comentarios, renunció definitivamente el 1 de mayo, tres semanas después de la decisión Replimune. «Existe la pregunta persistente de si ésta fue la última resistencia de Vinay o una decisión objetiva tomada por científicos cuidadosos», dijo Kim.
Makary entró en conflicto con funcionarios de la administración Trump por varias decisiones, la última fue su renuencia a aprobar vaporizadores aromatizados para dejar de fumar. Los partidarios de Trump contra el aborto querían que lo destituyeran por permitir la comercialización de una forma genérica de mifepristona y por no acelerar los estudios que esperaban condujeran a la retirada del medicamento abortivo del mercado.
Pero en las industrias reguladas por la FDA, que van desde la terapia genética hasta las vacunas y el cáncer, los funcionarios están frustrados por la dirección incierta de la agencia. En administraciones anteriores, la agencia generalmente osciló en un arco estrecho entre flexibilizar y endurecer los requisitos para la aprobación de medicamentos. Bajo Makary, «ha estado oscilando en todas las direcciones imaginables», dijo Grossman.
«Es muy inconsistente; está por todos lados», dijo Whitman. «La inconsistencia es parte de la preocupación».
Durante su mandato, Makary hizo una serie de declaraciones categóricas que se atribuyen el mérito de los avances realizados durante administraciones anteriores o exageran la capacidad de la agencia para avanzar en el cumplimiento de sus objetivos.
Por ejemplo, se fijó el objetivo de poner fin a las pruebas con animales, lo que se considera poco práctico en este momento, dijo Kim, y tomó medidas para implementar agresivamente la inteligencia artificial en la FDA, de manera prematura, dicen los críticos. Makary y Prasad también prometieron reducir el número estándar de ensayos clínicos requeridos de dos a uno. Los estatutos de la FDA exigen dos ensayos clínicos bien controlados para la aprobación de medicamentos, pero ya son frecuentes las excepciones a esa regla.
«La FDA está enviando señales de que quiere reducir aún más la evidencia necesaria para respaldar la aprobación de medicamentos», dijo Aaron Kesselheim, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard y experto en la industria farmacéutica. «Por supuesto, si hablamos de vacunas, ocurre todo lo contrario. La FDA ha estado tomando medidas reales para dificultar la aprobación de las vacunas».
La FDA despidió a unos 4.000 empleados al comienzo de la administración Trump. Makary prometió volver a contratar a miles de personas, pero considerando los trastornos en el HHS y la FDA, estos puestos pueden ser difíciles de cubrir. «¿Qué truco de magia logrará hacer eso?» -Preguntó Grossman.
«Lo desafortunado es que ha habido tanto caos en la FDA que esta decisión Replimune, que podría haber tenido que ocurrir, se ha visto envuelta en la controversia», dijo Evan Seigerman, líder de investigación de atención médica en BMO Capital Markets.
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